Nat. Biotech. | 纳米自组装体承载新一代肿瘤疫苗,有望提高临床响应率!

发布时间:2020-03-06 14:37     文章来源:未知     作者:bobapp登陆生物

肿瘤细胞中存在大量DNA突变,这些突变编码的氨基酸序列(抗原肽)会被MHC-I呈递到细胞表面并被T细胞识别,T细胞依靠这些肿瘤新抗原来杀伤癌细胞。

 

科学家针对每个病人体内肿瘤的特定突变,可以设计相应的新抗原肽,加上激活天然免疫的佐剂,制成个性化癌症疫苗(personalized cancer vaccine,PCV)。这是一种非常有前景的癌症治疗方法。然而,新抗原的物理化学易变性,可能会给最佳的个性化癌症疫苗的生产带来挑战。

 

近日,一项发表在《Nature Biotechnology》(IF=31.864)的来自美国NIH细胞免疫部的Robert A. Seder教授团队的研究计了一种带电荷的TLR7/8激活剂-肽段结合物,可以兼容不同氨基酸序列的抗原肽,形成直径20nm左右的纳米颗粒,并激活TLR7/8(位于抗原呈递细胞内体的两种天然免疫受体,均识别ssRNA及其类似物咪唑并喹啉),进一步提高了肿瘤特异T细胞的激活能力。

 

 

首先他们测试了不同氨基酸序列的肽段对于CD8 T细胞激活能力的强弱。研究人员分别合成了含有OVA序列的30aa疏水肽段( LPP,在水溶液中聚集成颗粒)和亲水肽段(LPS,水溶液中不聚集),以及连接有TLR7/8激活剂(7/8a)的合成肽段。体内实验表明,疏水肽段LPP与TLR7/8佐剂结合更能激活抗原特异的CD8 T细胞并促进其增殖。与LPS相比,LPP在体内的保留时间更长,且更容易被树突状细胞(DC) 内吞。

 

 

为了进一步验证疏水肽段更容易激活T细胞的猜想,他们又选取了Reps1(疏水,高免疫源性)和Irgq(较亲水,低免疫源性)两个源于小鼠结肠癌细胞系MC38的抗原肽与TLR7/8a结合。将最小表位两侧的肽段分别替换为亲水、疏水序列,发现替换为疏水氨基酸后的肽段与佐剂同时注射更容易激活抗原特异的CD8 T细胞。

 

 

由此启发,他们设计出了一种更高效运输抗原肽的体系在测试了700多种不同氨基酸序列的肽段以及不同linker和TLR7/8a block后,他们通过机器学习归纳出肽段共聚物所带的净电荷和疏水性是决定能否形成自组装纳米颗粒(SNP)的最关键因素为形成抗原肽SNP,共聚物的净电荷必须≥+8。

 

为了验证这一方法对于不同抗原肽的兼容性,他们选取了20个(根据MHC-I结合能力)机器预测的小鼠肿瘤抗原肽,制成CM-SNP。这些抗原肽的净电荷与疏水性都有较大差异,但用他们的方法制成的共聚物均可以在水溶液中形成纳米颗粒,与传统的脂质体、PLGA等包裹物质相比具有更高的包裹效率以及T细胞激活能力。利用这一体系,他们发现多达50%的机器预测抗原肽可以激活CD8 T细胞,而在之前的疫苗中,只有不到10%。

 

最后,他们以B16-F10和TC-1两种小鼠肿瘤细胞为模型,测试了SNP与PD-L1抗体联用的抗肿瘤效果。实验结果表明,尾静脉注射肿瘤相关抗原肽SNP和αPD-L1能有效控制肿瘤生长。在灵长动物(恒河猴)上的实验也表明,该疫苗可以有效激活体内抗原相关CD8 T细胞。

 

 

这项研究开发了一套全新的个性化肿瘤疫苗体系,有效提高了抗原运输、呈递和激活T细胞的效率,并对不同物理性质的抗原肽具有很好的兼容性,有望在临床上提高个性化肿瘤疫苗的响应率。

 
 
 
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